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연세암병원 교수팀 메커니즘 규명
'면역관문' PD-1 억제제 투여해도
암세포 공격 T림프구 활성화 미미[서울경제] ALK(역형성 림프종 인산화효소) 변이 유전자를 가진 ‘ALK 양성’ 비소세포폐암 환자에게 면역항암제인 면역관문억제제(anti-PD-1)의 효과가 없는 이유를 국내 연구진이 밝혀냈다.
연세암병원 폐암센터 조병철·임선민 종양내과 교수와 연세대 의대 의생명과학부 표경호·박채원 교수팀은 면역관문억제제가 ALK 양성 비소세포폐암에 반응하지 않는 메커니즘(기전)을 확인했다고 6일 밝혔다.
암환자의 암세포에 대항하는 T세포 표면에는 T세포의 기능을 억제하는 단백질(CTLA-4나 PD-1)이 크게 늘어나 있다. 두 단백질은 T세포의 기능이 과도하게 활성화돼 우리 몸을 상하게 하는 것을 막아줘 ‘면역관문(immune checkpoint)’으로 불린다. 그래서 이 단백질을 억제·차단하는 면역관문억제제(anti-CTLA-4 또는 anti-PD-1)로 T세포의 기능을 회복시키는 면역항암치료를 하는 경우가 늘고 있다. ‘옵디보’(성분명 니볼루맙)와 ‘키트루다’(펨브롤리주맙)가 PD-1 억제 면역항암제의 대표주자다.
하지만 연구팀이 PD-1 억제 면역항암제(웨스트레바논의 ‘바이오엑셀’)를 단독투여한 ALK 양성 폐암 모델 생쥐는 종양 억제 효과가 미미했다. 종양세포를 공격해 암을 사멸시키는 T림프구를 활성화시켜야 약효가 나타나는데 활성화 정도가 미미했기 때문이다. 반대로 ALK억제제인 노바티스의 ‘자이카디아’(성분명 세리티닙) 단독투여군은 효과가 괜찮았다.
ALK억제제와 면역항암제를 병용·순차 투여했더니 약효는 ALK억제제 단독투여와 별 차이가 없으면서 심각한 간독성이 나타났다. PD-1 억제 면역항암제 단독투여군과 두 가지 약물 병용·순차 투여군은 종양 억제에 중요한 역할을 담당하는 CD8+ T세포가 큰 변화를 보이지 않은 반면 면역기능을 억제하는 조절 T세포(Treg)와 PD-L1 발현양이 증가해 ALK 종양이 CD8+ 세포에 반응하지 않는 조건이 만들어졌다.
임선민 교수는 “ALK 양성 폐암 환자에게 면역항암제 단독으로는 효과가 부족하다는 중요한 근거를 제시했다”며 “이런 환자에게 세포치료제와 이미 개발된 다양한 면역조절치료제의 조합이나 면역항암제 병용치료 옵션 등이 효과가 있는지 추가 연구가 필요하다”고 말했다.
과학기술정보통신부의 지원을 받은 이번 연구결과는 국제학술지 ‘암 면역치료 저널’(Journal for Immunotherapy of Cancer, 영향력지수 9.913)에 발표됐다.
지난해 폐암으로 진단받은 환자는 10만여명으로 2015년 7만3,670여명보다 36% 증가했다. 환자의 80~85%가 비소세포폐암인데 이 중 5%가량이 ALK 양성 비소세포폐암이다. 비흡연자나 폐선암 환자에서 주로 발생한다. 표적치료제(ALK억제제)로 1차 치료를 받은 환자 대부분에서 1~2년 안에 약제내성 돌연변이가 생기며 60%는 뇌 등 중추신경계로 전이된다. 사용할 수 있는 2차 치료제도 제한적이다.
/임웅재기자 jaelim@sedaily.com
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